Témavezető: dr. Zelles Tibor egyetemi docens PhD
Hivatalos bírálók: dr. Zsembery Ákos PhD, egyetemi docens, dr. Helfferich Frigyes PhD, osztályvezető főorvos
Szigorlati bizottság elnöke: prof. dr. Szökő Éva DSc., egyetemi tanár
Szigorlati bizottság tagjai: dr. Küstel Marianna PhD, egyetemi docens, dr. Hirschberg Andor PhD, osztályvezető főorvos
A szenzorineurális halláskárosodás egy az életminőséget jelentősen lerontó állapot, amely az elöregedő társadalom és az egyre fokozódó zajterhelés miatt lassan népbetegségnek tekinthető, amihez hozzájárul az ototoxicitás és a genetikai halláscsökkenés is. Ezidáig nem sikerült sem a megelőzésére, sem a már kialakult halláscsökkenés kezelésére hatékony farmakológiai terápiát találni, ezért kiemelkedően fontos terület a hallás élettanának és kórélettanának kutatása, amelyben Békésy munkásságával az élen a magyar kutatók úttörőszerepet játszottak.
A szenzorineurális halláscsökkenés kezelése kutatását elősegítheti, hogy a belsőfülben, a mechanikai hanghullámokat felerősítő és elektromos jellé alakító Corti-szervben eleve léteznek endogén protektiv folyamatok, amelyek célja, hogy megelőzzék a halláskárosodást, illetve mérsékeljék a károsodás mértékét. Munkám során a Corti-szerv két különböző, parakrin szabályozású védekező mechanizmusát vizsgáltam kísérletes modellekben.
Az aktív hangerősítés védelmi jellegű szabályozása:
purinerg Ca2+-szignaüzáció a támasztósejtekben A Corti-szerv laterális részén található külső szőrsejtek aktívan, frekvencia-specifikusán felerősítik a hanghullámokat, ehhez szükséges az őket gliaszerű szóvetágyként körülvevő támasztósejtek megfelelő működése is. Ezt az aktív hangerősítő rendszert védelmi szempontból elsősorban az ATP szabályozza, parakrin módon, P2X ionotrop, és P2Y metabotrop receptorokon keresztül, az extracelluláris térből származó, vagy a belső raktárakból felszabadított Ca2+-ra épülő, intra- és/vagy intercellularis Ca2+-szignálok segítségével.
Az ATP tónusosán szabadul fel a stria vascularisból az endolymphába. Zajterhelés esetén a felszabadulás fokozódik, és részben helyben, a stria vascularis marginalis sejtjeiben leszabályozza az endolymphába történő K+-kiválasztását, másrészt viszont az endolymphát határoló sejtek felszínén találhatók P2X-receptorok segítségével K+-sönt alakul ki a perilymphába, ezzel redukálva az endocochlearis potenciált, így lecsökkentve az eleve kóros intenzitású hangok további felerősítését. Ebben a folyamatban a gliaszerű hálózatot alkotó támasztósejtek aktívan részt vesznek, amelyek connexin hemichanneleken keresztül maguk is képesek ATP-t bocsátani az endolymphába, sőt, lokális szöveti sérülés esetén a sérült szőrsejtekből is kerülhet ATP az endolymphába, amely a környező támasztósejtekben Ca2+-szignálokra épülő riasztási rendszert aktivál. Az ATP mindezek mellett a Corti-szerv mikromechanikáját is képes szabályozni. Habár az ATP- indukálta Ca2+-válaszokat már többfajta támasztósejtben is vizsgálták, ezek a kísérletek jellemzően izolált sejteken, vagy sejttenyészeten,
illetve embrionális vagy újszülött állatok Corti-szervéből származó sejtekben történtek. A cochlea, azon belül a Corti-szerv bonyolult anatómiája és működése szükségessé tenné egy, az in vivo szituációhoz közelebb álló olyan kísérletes modell kialakítását, amelynek segítségével halló, érett állatokból származó támasztósejtek purinerg Ca2+-szignalizációját párhuzamosan lehessen vizsgálni a különböző morfológiájú, ultrastruktúrájú, elhelyezkedésű, és különböző funkciójú támasztósejt típusokban.
A dopaminerg laterális olivocochlearis (LOC) efferensek szerepe
A hangerősítő rendszer protektiv szabályozása mellett létezik egy a belső szőrsejtek által már elektromos jellé alakított hangingért a központi idegrendszer felé továbbító afferens hallóideg védelmét szolgáló rendszer is. A belső szőrsejtből kóros intenzitású hanginger esetén extrém mértékű glutamát szabadul fel, amely excitotoxikus hatású a hallóidegen. A glutamát okozta túlstimulálás excesszív Na+- és Ca2+-beáramlást okoz az afferens hallóideg AMPA és az NMDA csatornáin keresztül, amely megnövekedett vízbeáramláshoz és következményes duzzanathoz vezet, a Ca2+ pedig a sejten belül proteáz és lipáz enzimeket aktiválhat, ami sejtpusztulást okozhat. Az agytörzsből a belső szőrsejt - afferens hallóideg-szinapszis környékére projíciáló laterális olivocochlearis (LOC) efferens dopaminerg rostjaiból felszabaduló dopamin (DA) csökkenteni képest ezt az excitotoxikus hatást mérsékelni.
A LOC-rostokból felszabaduló DA regulációjának már számos aspektusa ismert, de a pontos lokális szabályozása még nem teljesen feltárt. A nitrogén-monoxid (NO) a központi idegrendszerben fokozza a DA-felszabadulást, és mivel egyértelmű NO-aktivitást találtak a csigában, amelynek termeléséért felelős nitrogén-monoxid- szintáz (NOS) különböző izoformáit is kimutatták már a cochleában, felmerül az NO regulációs szerepe a dopaminerg LOC-rostok vonatkozásában. Az NOS neurális izoformájának működése az NMDA-receptorokhoz kötött, amely a belső szőrsejtek neurotransz-mitterének, a glutamátnak egyik ionotrop receptora. így nem kizárt, hogy az NMDA-receptor és az NO részvételével egy az agytörzsi visszacsatolásnál rövidebb, lokális visszacsatolási rendszer is szabályozza a DA-felszabadulást a LOC efferensekből.
A teljes tartalom elolvasásához bejelentkezés szükséges! Bejelentkezés